HomeVarieMorbo di Alzheimer: nuova teoria sorprendente su cosa potrebbe causarlo

Morbo di Alzheimer: nuova teoria sorprendente su cosa potrebbe causarlo

Kariem Ezzat e cofondatore di REGAIN Therapeutics, titolare di un brevetto provvisorio su composizioni e metodi per il trattamento e/o la profilassi delle proteinopatie, che copre analoghi peptidici sintetici solubili non aggregati come trattamento sostitutivo nelle proteinopatie. Affiliazioni: Karolinska Institutet.

Samir EL Andaloussi e cofondatore di REGAIN Therapeutics, titolare di un brevetto provvisorio su composizioni e metodi per il trattamento e/o la profilassi delle proteinopatie, che copre analoghi peptidici sintetici solubili non aggregati come trattamento sostitutivo nelle proteinopatie. Affiliazioni: Karolinska Institutet.

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Nel 1906, Alois Alzheimer, psichiatra e neuroanatomista, riferi di “un particolare processo patologico grave della corteccia cerebrale” a un raduno di psichiatri a Tubinga, in Germania. Il caso riguardava una donna di 50 anni che soffriva di perdita di memoria, deliri, allucinazioni, aggressivita e confusione, il tutto peggiorato fino alla sua morte prematura cinque anni dopo.

Nell’autopsia, l’Alzheimer ha notato placche distintive sul suo cervello. Queste placche – grumi di proteina beta-amiloide – sono ancora considerate la causa del morbo di Alzheimer.

Tuttavia, questa teoria presenta due problemi principali. In primo luogo, non spiega perche molti soggetti (anche anziani) hanno placche nel cervello in assenza di qualsiasi sintomo neurologico, come la perdita di memoria. In secondo luogo, gli studi clinici per i farmaci che riducono queste placche non hanno avuto successo, con una recente eccezione, ma ne parleremo piu avanti.

Quando la proteina beta-amiloide si accumula sotto forma di placche (grumi insolubili), la forma solubile originale della proteina, che svolge importanti funzioni nel cervello, viene consumata e persa. Alcuni studi hanno dimostrato che livelli ridotti di beta-amiloide solubile – chiamata beta-amiloide 42 – hanno portato i pazienti ad avere esiti clinici peggiori.

In un recente studio, pubblicato sul Journal of Alzheimer’s Disease, abbiamo studiato se e la quantita di placche nel cervello o la quantita di beta-amiloide 42 rimanente ad essere piu importante per la progressione del morbo di Alzheimer.

Per rispondere a questa domanda, abbiamo studiato i dati su un gruppo di persone che hanno una rara mutazione genetica ereditaria che le espone ad alto rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer. I partecipanti provenivano dallo studio di coorte Dominantly Inherited Alzheimer Network.

Abbiamo scoperto che l’esaurimento dell’amiloide-beta 42 (la versione funzionale dell’amiloide-beta) e piu dannoso della quantita di placche (i grumi insolubili di amiloide-beta).

I partecipanti hanno avuto un follow-up medio di tre anni e abbiamo scoperto che quelli con alti livelli di beta-amiloide 42 nel loro liquido cerebrospinale (il liquido attorno al cervello e al midollo spinale) erano protetti e la loro cognizione era preservata durante il periodo di studio. Cio si abbina a molti studi che hanno mostrato importanti funzioni dell’amiloide-beta 42 nella memoria e nella cognizione.

E anche rilevante perche abbiamo studiato le persone con la mutazione genetica che sviluppano il morbo di Alzheimer, un gruppo che si ritiene fornisca la prova piu forte a sostegno dell’idea che le placche di amiloide-beta siano dannose. Tuttavia, anche in questo gruppo, quelli con livelli piu elevati di amiloide-beta 42 nel liquido cerebrospinale (CSF) sono rimasti cognitivamente normali indipendentemente dalla quantita di placche nel cervello.

Vale anche la pena ricordare che in alcune rare forme ereditarie del morbo di Alzheimer, ad esempio nei portatori della cosiddetta mutazione del gene di Osaka o della mutazione artica, le persone possono sviluppare demenza con bassi livelli di beta-amiloide 42 e nessuna placca rilevabile. Cio suggerisce che le placche non sono la causa della loro demenza, ma potrebbero esserlo bassi livelli di beta-amiloide 42.

Lecanemab: l’unica eccezione recente

In che modo le nostre scoperte influenzeranno lo sviluppo di farmaci e le sperimentazioni cliniche per il morbo di Alzheimer? Fino alla recente sperimentazione con lecanemab, un farmaco anticorpale che riduce le placche, tutte le sperimentazioni farmacologiche nell’Alzheimer sono fallite.

Alcuni farmaci sono stati progettati per ridurre i livelli di beta-amiloide 42, sulla base del razionale che se i livelli della proteina normale vengono ridotti, i pazienti accumuleranno meno placche. Sfortunatamente, questi farmaci spesso peggioravano le condizioni del paziente.

E stato recentemente riportato che Lecanemab ha un effetto piccolo ma significativo nel ridurre il declino cognitivo. Secondo studi precedenti, questo farmaco aumenta i livelli di beta-amiloide 42 nel liquido cerebrospinale. Questo e, ancora una volta, in linea con la nostra ipotesi, ovvero che l’aumento della normale proteina amiloide puo essere benefico.

Ne sapremo di piu quando saranno pubblicati i risultati dello studio lecanemab. Al momento, tutto cio che abbiamo e un comunicato stampa dei produttori del farmaco.

Riteniamo che sara importante per le sperimentazioni future concentrarsi sui livelli di beta-amiloide 42 e se sia utile aumentarne e riportarne i livelli ai valori normali invece di mirare alla rimozione. Cio potrebbe essere ottenuto utilizzando proteine ​​simili all’amiloide-beta 42 – i cosiddetti “analoghi proteici” – ma che si aggregano meno di quelle naturali.

Questo approccio di sostituzione proteica attiva potrebbe diventare una nuova promettente strada per il trattamento dell’Alzheimer e di altre malattie da aggregazione proteica, come il morbo di Parkinson e la malattia dei motoneuroni.

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